Bruselloz nedir? Belirtileri, tanı, tedavi
BRUCELOSIS: ANA İLGİ ÇEŞİTLİ NESNELERİ
Javier Ariza Kardinal
Servis Enfeksiyon Hastalıkları, CSU de Bellvitge
EPİDEMİYOLOJİ
Bruselloz son yıllarda dünya çapında dağılımın bir zoonozu olarak iyi bilinmektedir. Hastalık gelişmiş dünyanın birçok ülkesinde yok edildi, ancak Brucella melitensis enfeksiyonu Akdeniz bölgesi, Orta Doğu, Arap Yarımadası, Hindistan Yarımadası ve Latin Amerika'da hala endemik
İspanya'da bruselloz hastalarının izolatlarının büyük çoğunluğu B. melitensis'e karşılık geldi. İnsan hastalığı, çobanlar, büyükbaş hayvanlar, kesiciler, vb. Gibi bazı mesleklerde tipik olan canlı hayvanlarla doğrudan temas ile ilişkilendirilmiştir, ancak büyük ölçüde, kırsal kesimde baskın olan, ancak aynı zamanda kırsal alanlarda bulunan kontrolsüz süt gıdalarının tüketimi ile de ilişkilendirilmiştir. Kent ve çevresi. Zorunlu beyan kaydına karşılık gelen oranlar, son 15 yılda, birçok İspanyol bölgesinde yoğun aşılama ve hayvan brusellozuna yönelik müdahale kampanyaları ile çakışan, giderek artan bir azalma göstermiştir.
1984 yılında 100.000 kişi başına 22.33 vaka ile azami orana ulaşılırken, en son kayıtlar 1998 ve 1999 yıllarında 3.9 ve 2000'de 100.000 kişi için
2.8'dir.
ETIOPATOGENIA
Brucella cinsi, Proteobakterilerin a-2 alt bölümüne ait homojen bir grup hücre içi fakültatif mikroorganizma içerir. Farklı çeşitlerin DNA'sının benzerliği nedeniyle, bunların tek bir tür, B. melitensis olarak gruplandırılması önerilmiştir. Bununla birlikte, pratik ve epidemiyolojik nedenlerden dolayı 6 ana tipin ayrımı korunur: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. ovis ve Brucella neotomları.
Mikroorganizma, bakteriyel rekabetten yoksun kararlı bir hücre içi ortama adaptasyonunun bir ifadesi olarak plazmitlerden yoksundur. Özel hücre içi parisitizmi, diğer gram-negatif bakterilere kıyasla dış zarının bazı yapısal farklılıkları ile ilgilidir. Hücre içi konumunda, poliksiyonların etkisine ve fagositlerin oksijene bağlı öldürme sistemlerine karşı dayanıklıdır. Fagolisozom füzyonundan kaçınmak ve fagositik mononükleer sistemin hücrelerinde çoğalmak için otofagosom yolunu kullanır. Hücre içi hayatta kalma kapasitesi, brusellozun klinik paternini, hastalığın dalgalı seyrini, nüks etme ve kronik formlara dönüşme eğilimini belirler. Hücresel bağışıklık, makrofaj aktivasyonu ve duyarlılaştırılmış lenfositler tarafından üretilen bazı sitokinlerin (interferon-y, tümör nekroz faktörü a ve interlökin-12) etkisiyle hücre içi bakterileri yok etme kapasitesi yoluyla ana savunma mekanizmasıdır. Hücresel bağışıklık gelişimi ile aynı zamana rastlamak, hastalığın patogenezinde önemli gibi görünen gecikmiş bir aşırı duyarlılık gibi görünmektedir. Bununla birlikte, savunma mekanizmalarında hümoral bağışıklığın rolü şüphesiz önemlidir. KLİNİK DEĞERLENDİRMELER
Brusellozun klinik davranışı iyi bilinmektedir ve birçok tanımlamanın amacı olmuştur. Enfeksiyon organizmanın herhangi bir sistemini veya dokusunu etkileyebilir.
B. melitensis kaynaklı hastalık en saldırgandır ve B. suis'in neden olduğu apse üretme kapasitesi en fazladır. Antibiyotik tedavisi ve daha yüksek sağlık gelişimi, klasik açıklamalarda belirtilen klinik sunumları değiştirebilir ve semptomatoloji, geliştirildiği sosyal çevreye bağlı olarak değişebilir. Mononükleer fagositik sistemin, hepatosplenomegali ve lenfadenopati ve ostartiküler organların katılımı özellikle karakteristiktir. Hastalığın odak noktalarının gelişimi, antibiyotik tedavisine başlamadan önce hastalığın evrim zamanıyla ilgili olan bir sıklık olan vakaların% 30'undan fazlasında ortaya çıkar. Spondilit, sakroiliit, poliartrit veya tenosinovit, orchiepididimit ve lenfositik menenjitli bir hastanın gözlemlenmesi, çevremizdeki brusellozun ayırıcı tanısını arttırmalıdır. Günümüzde çok nadir görülen eski bir brusellozun yeniden aktivasyonu gibi apse odak formlarının gözlenmesi, yakın zamandaki kazanımın bruselloz vakalarının azalmaya devam etmesi ve tanıdık olmayan doktorlara teşhis problemleri getirmesi durumunda, gelecek yıllarda orantılı olarak daha sık görülebilir. . hastalık ile.
TEŞHİS
Bakteriyolojik
tanı Hastalığın kesin tanısı genellikle kan kültürlerinde yapılan Brucella'nın izolasyonunu gerektirir. Castañeda'nın iki aşamalı ortamı çok etkili oldu ve
standart sistem yıllarca tanındı. Genel olarak, B. melitensis kaynaklı enfeksiyonların% 75-80'i ve B. abortus tarafından üretilenlerin yaklaşık% 50'si pozitif bir kan kültürü ile ortaya çıkar .
Bactec 9200 tipi veya benzerlerinin yeni otomatik kan kültürleri sistemlerinin olağanüstü etkili olduğu kanıtlanmıştır. Tespit kapasitesi muhtemelen klasik Castañeda yönteminden ve tarif edilen diğer sistemlerden daha büyüktür, ancak en önemlisi, bu tespitin önceliği, genellikle 3 ila 5 gün arasında meydana gelir. Bu metodoloji kullanılarak, mikroorganizma, inkübasyonun ilk haftasında, Brucella'nın izole edilebildiği vakaların% 95'inden fazlasında geri kazanılır ve bu, hastalığın klinik şüphesi olmayan durumlarda bile izolasyonunu garanti eder. 7 gündeki rutin kör alt kültür gerekli değildir ve özellikle önceden antibiyoterapi varsa, bruselloz şüphesi yüksek olan olgular için ayrılmalıdır.
Brucella'nın diğer örneklerde izolasyonu daha az görülür. Mikroorganizma olağan ortamlarda ve birkaç gün içinde, eklem sıvısı kültürlendiğinde, bu vakalardaki iyileşme sıklığı genellikle% 30 civarında olmasına rağmen, apse, beyin omurilik sıvısı (BOS) veya diğer doku örneklerinden irinler. Ayrıca, bu tip numunelerde Bactec 9200 sistemi, mahsulün karlılığını geleneksel yöntemlere kıyasla önemli ölçüde arttırır.
Son yıllarda, Colmenero ve ark. brusellozlu hastaların periferik kanında polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekniğinin kullanımı, hastalığın ilk evresinin teşhisi ve relapsın tanımlanması için çok tatmin edici sonuçlar gözlemlemiş (duyarlılık% 100, özgüllük% 98.5) . Bununla birlikte, bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından onaylanmamıştır ve bazı kan elementlerinin girişiminin testin hassasiyetinde sınırlayıcı bir faktör olduğu düşünülmektedir. Son zamanlarda, Zerva ve ark. Serum numunelerinde test yapılırken iyi sonuçlar elde edildi (duyarlılık% 94, özgüllük% 100). Bu nedenle, karmaşık bir klinik seyir gösteren hastaların evrimsel takibinde PCR çok faydalı olabilir, ancak bunun için, diğer grupların etkinliklerini desteklemesi ve en uygun metodolojinin kesin olarak tanımlanması gerekecektir. Her zamanki ortamlarda kültürleri genellikle negatif olan kan, (eklem sıvısı, BOS, apse irin, vb.) Dışındaki farklı klinik örneklerde PCR uygulaması, gerçekleştirilmesi için gerekli altyapıya sahip olan laboratuvarlarda şiddetle tavsiye edilmektedir.
Serolojik tanı Serolojik
testler, bruselloz tanısında büyük öneme sahiptir. Çoğu, dış zarın lipopolisakaritine (LPS) karşı antikorları tespit eder. Başlıca sınırlaması, aktif ve tedavi edilmiş enfeksiyon arasında yeterli hassasiyet ve özgüllükle ayırt edilememesidir, çünkü antikorlar genellikle klinik iyileşmeden sonra uzun bir süre devam eder.
Bruselloz hastalarının büyük çoğunluğunun yönetilebildiği en yaygın kullanılan klasik testler Wright seroaglütinasyon testi ve Rose Bengal aglütinasyon testidir (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson reaksiyonu). bağlayıcı antikorların varlığını saptamak ve bağlayıcı olmayan antikorları ölçmek için Coombs testi. Bu üç testin negatifliği pratik olarak bruselloz teşhisini dışlar. Sonuçlarının yeterli bir şekilde değerlendirilmesi, kaliteli bir antijenin kullanılmasını gerektirir ve iyi bir şekilde standartlaştırılmıştır, çünkü aksi takdirde güvenilmez başlıkların ve tanısal karışıklıkların sık sık bir nedenidir. Klasik olarak, 1 / 80-1 / 160'lık bir başlık, düşündürücü ya da uyumlu bir klinik tabloya eşlik ederse, hastalığın göstergesi olan bir kesme noktası olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, herhangi bir pozitif titre, anlamlı olmayan şekilde atılmadan önce, klinik veriler ışığında dikkatlice değerlendirilmelidir.
Rose Bengal testi, başlangıçta birkaç dakika içinde tanısal bir yaklaşıma izin vermek için bir tarama testi olarak kullanılan çok etkili bir hızlı aglütinasyon testidir. Ancak, birikmiş pratik deneyim, basit bir tarama testine karşılık gelenlerin ötesine geçen bir öneme sahiptir. Testin yapıldığı asit ortamı, antikorların bağlayıcı bileşeninin ekspresyonunu önemli ölçüde destekler. Anti-Brucella aglütleştirici antikorların tanımlanmasındaki duyarlılığı ve özgüllüğü çok yüksektir, bu nedenle sadece istisnai olarak enfeksiyonun akut fazında ve çok seyrek olarak hastalığın evrimleşen veya kronik fazlarında negatif olur.
IgG ve IgA tipi bağlanmayan antikorların tespiti için Coombs testinin yıllar boyunca klinik uygulamada son derece güvenilir olduğu gösterilmiştir ve 48 saat içinde çok faydalı tamamlayıcı bilgiler sağlar. Test yerine tüp yerine plakaya uygulanan Otero ve arkadaşları tarafından sunulan yöntemin modifikasyonu dikkat çekici bir şekilde basitleşmekte ve bruselloz hastalarına alışılmış şekilde kullanılmasını önermektedir. Vakaların büyük çoğunluğunda, elde edilen başlıklar aglütinasyona göre üstündür, hastalığın ilk evrelerinde bir ya da iki dilüsyon, ancak evrim süresi uzadıkça birkaç kez daha fazladır.
Son zamanlarda, Brucellacapt adı verilen yeni bir immünokaptür aglütinasyon testi, Brucella'ya karşı toplam antikorların tespiti için ülkemize dahil edilmiştir. Test, antihuman immünoglobülinler içeren bir dizi kuyucuğa sahip bir lamel kullanır. İspanyol yazarların yaptığı bazı çalışmalar, Coombs testine benzer bir özgüllük göstermiştir, ancak daha büyük bir hassasiyetle. Muhtemelen, testin hassasiyetinin ana nedenlerinden biri, gerçekleştirilmesinin, antikorların aglütinasyonunu büyük ölçüde destekleyen bir asit pH'sında gerçekleşmesidir. Res1 / 320 titreleri önemli kabul edilir. Bu sonuç,
Yaklaşık 15 yıldır, enzim immunoassay (ELISA) metodu, Brucella LPS'ye karşı spesifik bir immünoglobulinlerin belirlenmesi için, olağanüstü bir hassasiyet ve özgüllük sergilemek için kullanılmıştır. ELISA IgG, IgM ve IgA ile ilgili mevcut çalışmalar ve bunların klasik serolojik testlerle korelasyonu, hastalığın farklı evrelerinde spesifik immünoglobulinlerin evrimsel seyrini ve testlerin sonuçlarındaki farklı rollerini ayrıntılı olarak bilmemize olanak sağlamıştır. aglütinasyon ve Coombs. IgM antikorlarının belirlenmesi, özellikle evrimin ilk aylarında, seroaglutinasyon ile çok yüksek bir korelasyona sahiptir. Bunlardan önce, ELISA-IgM titrelerinde, hastanın klinik evriminden bağımsız olarak olağan bir azalma vardır. İmmünoglobülinler IgG ve IgA ayrıca bir bağlanma bileşenine sahiptir, ancak aglütinasyon testlerinde nispi rolleri hastalığın ilk aylarında IgM'den daha az önemlidir. Seroaglutinasyon ile korelasyonu zamanla belirgin şekilde artar ve ilk üç aydan sonra çok belirgindir; Aglütinasyon testlerinde bu immünoglobulinlerin rolü, evrim süresi göz önüne alındığında daha da önemlidir. IgG ve IgA, Coombs testi ile tespit edilen bağlayıcı olmayan antikorlar olarak çok kayda değer bir bileşene sahiptir. Böylece, IgA ELISA testi ve özellikle ELISA IgG tayini, Coombs testi ile yüksek bir korelasyon göstermektedir. ELISA yöntemleriyle sağlanan ayrıntılı ve güvenilir bilgiler, büyük teknik zorluklar olmadan ve kabul edilebilir bir maliyet olmadan büyük ölçekte tanıtılma olasılığı ile birlikte, IgM-ELISA'nın aglütinasyon testinin ve IgG ELISA'nın yerini alacağını düşünmemize neden oldu . brusellozun normal teşhisinde Coombs testine. Bununla birlikte, bu yıllarda, bu testin yaygın ve alışılmış şekilde kullanılması, ticari sistemlerde yeterli standardizasyon eksikliği ile karşılaştı. Aslında, bu yöntemi kullanan laboratuvarlar genellikle yorumlanması zor kafa karıştırıcı sonuçlar verir. Bu nedenle, genelleştirilmiş kullanımı, köklü bir standardizasyon oluşmadığı sürece tavsiye edilmez
Seroaglütinasyon testinde antikorların IgM veya IgG tipinde olup olmadıklarını ayırt etmek ve böylece hastalığın evrimi hakkında bir bilgiye sahip olmak, seroaglütinasyon testi, numunenin daha sonra 2-merkaptoetanol ile işlemden geçirilmesinden sonra klasik olarak kullanılmıştır. (2ME) veya sadece IgG antikorlarını tespit eden ditrioteitol (DTT), çünkü IgM sınıfı olanlar inaktive edilir. Bu test tarafından sağlanan bilgiler yararlıdır, ancak ELISA yöntemiyle elde edilenden çok daha az doğrudur, çünkü IgM'ye ek olarak IgA'yı da inaktive edebileceği gösterilmiştir. Son zamanlarda, anti-insan IgM monoklonal antikorları ile emprenye edilmiş bir nitroselüloz şeridi vasıtasıyla IgM'yi tanımlayan yağ çubuğu testi çok basit ve hızlı bir kolorimetrik test tasarlandı.
Hastalığın nüksetmesi olan hastalarda, IgG ve IgA'da, ancak IgM'de immünoglobulinlerin evrimsel seyrinde yeni bir artış, ELISA yöntemi ile çok iyi nesnelleştirilmiştir. Klasik testler arasında, bu sıra Coombs testi ile aglütinasyon testinden çok daha iyi tespit edilir. Son zamanlarda sağlanan veriler, başlıkları daha belirgin varyasyonlara sahip gibi görünen Brucellacapt'in, brusellozun nüksetmesiyle ilgili bu salınımları daha iyi tespit edebileceğini gösteriyor gibi görünüyor .. Serolojinin
, hastalığın kronik evrimi ile ilgili yorumu çözülmemiş bir sorundur. Amerikalı yazarların, 2ME ile yapılan aglütinasyon testinin, kronikliğin evriminin iyi bir göstergesi olduğu varsayımı, daha önce yorumlanan veriler ışığında, şu anda desteklenmemektedir. Bu anlamda, hastalığın başlangıcında çok yüksek titrelerden başlayan hastalarda ve tatmin edici bir evrim izlemiş olsalar bile enfeksiyonun odaklandığı kişilerde serolojik kalıcılığın daha sık olduğu dikkate alınmalıdır. Pratik açıdan bakıldığında, herhangi bir serolojik başlık, eğer varsa, önceki başlıklarla karşılaştırılmalıdır; IgG veya IgA antikorlarında bir artış veya bu titrelerin uyumlu bir klinik durumu olan hastalarda kalıcılığı, enfeksiyonun aktivitesini önermelidir. Bu anlamda, iki serolojik unvanın birbiriyle karşılaştırılmasının bir çiftlikte gerçekleşmelerini gerektirdiğini ve bir varyasyonun sadece bir dilüsyondan daha büyükse, değerli olduğu kabul edildiğini hatırlamakta fayda vardır.
Brucella'nın sitoplazmik proteinlerine (karşı-immünoelektroforez ve daha yakın zamanda ELISA yöntemi) karşı antikorları belirleyen testlerin, kullanımının çok daha az yaygın olmasına rağmen, bruselloz teşhisinde çok hassas ve spesifik olduğu gösterilmiştir. Bu antikorlar, anti-LPS'den daha sonra ortaya çıkar ve bunların gelişimi antibiyotik tedavisi sırasında daha da engellenir. Bu nedenle, bu antikorların anti-LPS'den daha duyarlı bir aktivite markörü olabileceği bildirilmiştir.
Görüşümüze göre, düşük düzeyde serolojik tepkiye sahip olan ve özellikle IgG ve IgA tipi ise, IgM bulunmayan bruselloz, daha önceki bir asemptomatik veya farkedilmemiş enfeksiyondan sonra, yeniden etkinleştirme formlarına veya yakın zamandaki kazanımlara karşılık gelebilir; Bu bakımdan, bazı hastalarda hastalığın kuluçka süresinin birkaç ay olabileceği unutulmamalıdır.
TEDAVİ
Bruselloz tedavisi son yıllarda önemli değişiklikler geçirmedi. Hücre içi konumunda mikroorganizma, antimikrobiyal etkiden kaçınmanın bir yolunu bulur, böylece on yıllarca hastalığı tedavi etmek için kullanılan antibiyotiklere karşı direnç mekanizmaları geliştirmek zorunda kalmaz. Sorun, mikroorganizmanın hücre içi yok edilmesini sağlama zorluğundan kaynaklanmaktadır, böylece tek bir antibiyotik bunu gerçekleştiremez ve bu, birkaç hafta boyunca uygulanan, sinerjik veya katkı maddesi etkisine sahip çeşitli kombinasyonların gerekli kullanımının azaltılmasını sağlamıştır. Relaps görünümünü mümkün. Bunlar meydana geldiğinde, bakteri, başlangıç bölümününkiyle aynı antibiyotik hassasiyetini korur, bu nedenle benzer bir antibiyotik rejimi tedavisi için kullanılabilir.
Tetrasiklinler, bruselloz tedavisinde en etkili antibiyotiktir ve herhangi bir terapötik kombinasyonun temeli olmalıdır. Aminoglikozitler, zayıf hücre içi penetrasyonlarına rağmen, tetrasiklinlerle sinerjistik bir etki gösterir. Doksisiklin, 6 hafta boyunca oral yoldan 100 mg / 12 saatlik bir dozda ve intramüsküler yolla 2 hafta boyunca bir aminoglikozid kombinasyonu en aktif olanıdır, hastalığın klasik tedavisi ve tercihi olarak kabul edilir. yaklaşık% 5 Klasik olarak kullanılan aminoglikositin streptomisin (50 yaşın üzerindeki hastalarda 1 g / gün, 750 mg / gün) olmasına rağmen, in vitro olarak daha fazla aktiviteye sahip olduğu ve daha az toksisiteye sahip olduğu için, monodoz 4 mg / kg'da gentamisin kullanılması önerilmektedir. , ancak 2 hafta süre korunmalıdır. Her ikisi de 45 gün boyunca, doksisiklin (100 mg / 12 saat) ve rifampisin (15 mg / kg / gün, genellikle 900 mg / gün, sabah açlık dozunda günde) oral kombinasyonu, klasik tedaviye en iyi alternatiftir. Toleransı ve rahatlığı nedeniyle daha fazla kabul görmesine rağmen, hastalığın karmaşık formlarında özel öneme sahip olan% 15 civarında, daha yüksek oranda relaps yüzdesi eşlik eder
. Florokinolonlar, cotrimoxazole ve azithromisin, deneysel çalışmalarda ve insan hastalıklarının tedavisinde kötü sonuçlar vermiştir.
Doksisiklin veya rifampinin kinolonlar veya cotrimoxazole ile kombinasyonları bazı yazarlar tarafından kullanılmış, ancak sonuçları yeterince kontrast oluşturmamış ve bu kılavuzlar ikincil alternatifler olarak değerlendirilmelidir. Gebe kadının brusellozu için 8 hafta boyunca rifampin monoterapi rejimi makul bir seçenek olabilir. 7 yaşın üzerindeki çocuklarda infantil bruselloz, yetişkin bruselloz gibi yönetilmelidir. Küçük çocuklar için rifampin veya cotrimoxazole 4-6 hafta, gentamisin 7-10 gün arası önerilir; Bu rejime en iyi alternatif, 6 hafta boyunca rifampin ve cotrimoxazol'ün oral kombinasyonudur.
Delinmelerden meydana gelen laboratuar kazalarının çoğunluğu, antibiyotiklerin önleyici olarak uygulanmasını gerektirmez. Bununla birlikte, kaza konjonktival rotayı içeriyorsa, doksisiklin kullanılması önerilir; Önerilen süre bir tartışma konusu olmasına rağmen, 7-10 günlük bir rehber muhtemelen yeterlidir.
Birçok lokalize bruselloz formunun tedavisi, belirtilen genel tavsiyelere göre değişiklik gerektirmez. Bununla birlikte, spondilit, bazı osteoartrit veya orchiepidimit ve hastalığın süpüratif formlarında, daha yüksek bir terapötik başarısızlık oranı eşliğinde, doksisiklin ile tedavinin en az 8 hafta uzatılması önerilmektedir; Cerrahi drenaj bu hastaların çoğunda genellikle gerekli değildir. Endokardit vakaları için, bakteri öldürücü etkinliği optimize etmek için üçlü doksisiklin, rifampin ve aminoglikozit kombinasyonu önerilmektedir; Gentamisin 3 hafta, doksisiklin ve rifampisin en az 8 hafta uzatılmalıdır. Valf replasmanı için kullanılan kriterler diğer enfektif endokarditlerle aynıdır, ancak bu bruselloz durumunda da gereklidir. Nörobruselloz tedavisi BOS'da yüksek düzeyde antibiyotik elde etmekte zorlanır; Klasik tedaviye rifampisin eklenmesi ve klinik cevaba göre antibiyotik tedavisinin uzatılması önerilmektedir.
KAYNAKÇA
ARIZA J, PELICER T, PALLARLAR R, FOZ A, GUDIOL F. İnsan brusellozunda spesifik antikor profili. Clin Infect Dis 1992; 14: 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, vd. İnsan brusellozunun doksisiklin artı rifampin veya doksisiklin artı streptomisin (randomize, çift kör bir çalışma) ile tedavisi. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30.
ARIZA J. Brucelloz: Bir güncelleme. Akdeniz havzasından bakış açısı. Rev Med Microbiol 1999; 10: 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, et al. Medicine 1996; 75: 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. İnsan brusellozu teşhisinde laboratuar teknikleri. En: Genç EJ, Corbel MJ (eds). Bruselloz: Klinik ve laboratuvar özellikleri. Boca Ratón: CRS Press, 1992. MORATA P, QUEIPO-ORTUÑO MI, REGUERA JM, GARCÍA-ORDOĞE MA, PICHARDO C, COLMENERO Tedavi sonrası brusellozun PCR testi ile takibi. J Clin Microbiol
1999; 37: 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, vd. İnsan brusellozu serodiagnozunda immunokapture aglütinasyon testinin (Brucellacapt) değerlendirilmesi J Clin Microbiol 2000;
38: 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTÍNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Clin Infect Dis 1999; 29: 1440-1449
.
YAGUPSKY P. Kan kültürlerinde Brucella saptanması. J Clin Microbiol 1999; 37: 3437-3442.
GENÇ EJ. İnsan brusellozuna genel bakış. Clin Infect Dis 1995; 21: 283-290.
Javier Ariza Kardinal
Servis Enfeksiyon Hastalıkları, CSU de Bellvitge
EPİDEMİYOLOJİ
Bruselloz son yıllarda dünya çapında dağılımın bir zoonozu olarak iyi bilinmektedir. Hastalık gelişmiş dünyanın birçok ülkesinde yok edildi, ancak Brucella melitensis enfeksiyonu Akdeniz bölgesi, Orta Doğu, Arap Yarımadası, Hindistan Yarımadası ve Latin Amerika'da hala endemik
İspanya'da bruselloz hastalarının izolatlarının büyük çoğunluğu B. melitensis'e karşılık geldi. İnsan hastalığı, çobanlar, büyükbaş hayvanlar, kesiciler, vb. Gibi bazı mesleklerde tipik olan canlı hayvanlarla doğrudan temas ile ilişkilendirilmiştir, ancak büyük ölçüde, kırsal kesimde baskın olan, ancak aynı zamanda kırsal alanlarda bulunan kontrolsüz süt gıdalarının tüketimi ile de ilişkilendirilmiştir. Kent ve çevresi. Zorunlu beyan kaydına karşılık gelen oranlar, son 15 yılda, birçok İspanyol bölgesinde yoğun aşılama ve hayvan brusellozuna yönelik müdahale kampanyaları ile çakışan, giderek artan bir azalma göstermiştir.
1984 yılında 100.000 kişi başına 22.33 vaka ile azami orana ulaşılırken, en son kayıtlar 1998 ve 1999 yıllarında 3.9 ve 2000'de 100.000 kişi için
2.8'dir.
ETIOPATOGENIA
Brucella cinsi, Proteobakterilerin a-2 alt bölümüne ait homojen bir grup hücre içi fakültatif mikroorganizma içerir. Farklı çeşitlerin DNA'sının benzerliği nedeniyle, bunların tek bir tür, B. melitensis olarak gruplandırılması önerilmiştir. Bununla birlikte, pratik ve epidemiyolojik nedenlerden dolayı 6 ana tipin ayrımı korunur: B. melitensis, Brucella abortus, Brucella suis, Brucella canis, Brucella. ovis ve Brucella neotomları.
Mikroorganizma, bakteriyel rekabetten yoksun kararlı bir hücre içi ortama adaptasyonunun bir ifadesi olarak plazmitlerden yoksundur. Özel hücre içi parisitizmi, diğer gram-negatif bakterilere kıyasla dış zarının bazı yapısal farklılıkları ile ilgilidir. Hücre içi konumunda, poliksiyonların etkisine ve fagositlerin oksijene bağlı öldürme sistemlerine karşı dayanıklıdır. Fagolisozom füzyonundan kaçınmak ve fagositik mononükleer sistemin hücrelerinde çoğalmak için otofagosom yolunu kullanır. Hücre içi hayatta kalma kapasitesi, brusellozun klinik paternini, hastalığın dalgalı seyrini, nüks etme ve kronik formlara dönüşme eğilimini belirler. Hücresel bağışıklık, makrofaj aktivasyonu ve duyarlılaştırılmış lenfositler tarafından üretilen bazı sitokinlerin (interferon-y, tümör nekroz faktörü a ve interlökin-12) etkisiyle hücre içi bakterileri yok etme kapasitesi yoluyla ana savunma mekanizmasıdır. Hücresel bağışıklık gelişimi ile aynı zamana rastlamak, hastalığın patogenezinde önemli gibi görünen gecikmiş bir aşırı duyarlılık gibi görünmektedir. Bununla birlikte, savunma mekanizmalarında hümoral bağışıklığın rolü şüphesiz önemlidir. KLİNİK DEĞERLENDİRMELER
Brusellozun klinik davranışı iyi bilinmektedir ve birçok tanımlamanın amacı olmuştur. Enfeksiyon organizmanın herhangi bir sistemini veya dokusunu etkileyebilir.
B. melitensis kaynaklı hastalık en saldırgandır ve B. suis'in neden olduğu apse üretme kapasitesi en fazladır. Antibiyotik tedavisi ve daha yüksek sağlık gelişimi, klasik açıklamalarda belirtilen klinik sunumları değiştirebilir ve semptomatoloji, geliştirildiği sosyal çevreye bağlı olarak değişebilir. Mononükleer fagositik sistemin, hepatosplenomegali ve lenfadenopati ve ostartiküler organların katılımı özellikle karakteristiktir. Hastalığın odak noktalarının gelişimi, antibiyotik tedavisine başlamadan önce hastalığın evrim zamanıyla ilgili olan bir sıklık olan vakaların% 30'undan fazlasında ortaya çıkar. Spondilit, sakroiliit, poliartrit veya tenosinovit, orchiepididimit ve lenfositik menenjitli bir hastanın gözlemlenmesi, çevremizdeki brusellozun ayırıcı tanısını arttırmalıdır. Günümüzde çok nadir görülen eski bir brusellozun yeniden aktivasyonu gibi apse odak formlarının gözlenmesi, yakın zamandaki kazanımın bruselloz vakalarının azalmaya devam etmesi ve tanıdık olmayan doktorlara teşhis problemleri getirmesi durumunda, gelecek yıllarda orantılı olarak daha sık görülebilir. . hastalık ile.
TEŞHİS
Bakteriyolojik
tanı Hastalığın kesin tanısı genellikle kan kültürlerinde yapılan Brucella'nın izolasyonunu gerektirir. Castañeda'nın iki aşamalı ortamı çok etkili oldu ve
standart sistem yıllarca tanındı. Genel olarak, B. melitensis kaynaklı enfeksiyonların% 75-80'i ve B. abortus tarafından üretilenlerin yaklaşık% 50'si pozitif bir kan kültürü ile ortaya çıkar .
Bactec 9200 tipi veya benzerlerinin yeni otomatik kan kültürleri sistemlerinin olağanüstü etkili olduğu kanıtlanmıştır. Tespit kapasitesi muhtemelen klasik Castañeda yönteminden ve tarif edilen diğer sistemlerden daha büyüktür, ancak en önemlisi, bu tespitin önceliği, genellikle 3 ila 5 gün arasında meydana gelir. Bu metodoloji kullanılarak, mikroorganizma, inkübasyonun ilk haftasında, Brucella'nın izole edilebildiği vakaların% 95'inden fazlasında geri kazanılır ve bu, hastalığın klinik şüphesi olmayan durumlarda bile izolasyonunu garanti eder. 7 gündeki rutin kör alt kültür gerekli değildir ve özellikle önceden antibiyoterapi varsa, bruselloz şüphesi yüksek olan olgular için ayrılmalıdır.
Brucella'nın diğer örneklerde izolasyonu daha az görülür. Mikroorganizma olağan ortamlarda ve birkaç gün içinde, eklem sıvısı kültürlendiğinde, bu vakalardaki iyileşme sıklığı genellikle% 30 civarında olmasına rağmen, apse, beyin omurilik sıvısı (BOS) veya diğer doku örneklerinden irinler. Ayrıca, bu tip numunelerde Bactec 9200 sistemi, mahsulün karlılığını geleneksel yöntemlere kıyasla önemli ölçüde arttırır.
Son yıllarda, Colmenero ve ark. brusellozlu hastaların periferik kanında polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekniğinin kullanımı, hastalığın ilk evresinin teşhisi ve relapsın tanımlanması için çok tatmin edici sonuçlar gözlemlemiş (duyarlılık% 100, özgüllük% 98.5) . Bununla birlikte, bu sonuçlar diğer yazarlar tarafından onaylanmamıştır ve bazı kan elementlerinin girişiminin testin hassasiyetinde sınırlayıcı bir faktör olduğu düşünülmektedir. Son zamanlarda, Zerva ve ark. Serum numunelerinde test yapılırken iyi sonuçlar elde edildi (duyarlılık% 94, özgüllük% 100). Bu nedenle, karmaşık bir klinik seyir gösteren hastaların evrimsel takibinde PCR çok faydalı olabilir, ancak bunun için, diğer grupların etkinliklerini desteklemesi ve en uygun metodolojinin kesin olarak tanımlanması gerekecektir. Her zamanki ortamlarda kültürleri genellikle negatif olan kan, (eklem sıvısı, BOS, apse irin, vb.) Dışındaki farklı klinik örneklerde PCR uygulaması, gerçekleştirilmesi için gerekli altyapıya sahip olan laboratuvarlarda şiddetle tavsiye edilmektedir.
Serolojik tanı Serolojik
testler, bruselloz tanısında büyük öneme sahiptir. Çoğu, dış zarın lipopolisakaritine (LPS) karşı antikorları tespit eder. Başlıca sınırlaması, aktif ve tedavi edilmiş enfeksiyon arasında yeterli hassasiyet ve özgüllükle ayırt edilememesidir, çünkü antikorlar genellikle klinik iyileşmeden sonra uzun bir süre devam eder.
Bruselloz hastalarının büyük çoğunluğunun yönetilebildiği en yaygın kullanılan klasik testler Wright seroaglütinasyon testi ve Rose Bengal aglütinasyon testidir (Huddleson, Hudleson, Huddlesson, Hudlesson reaksiyonu). bağlayıcı antikorların varlığını saptamak ve bağlayıcı olmayan antikorları ölçmek için Coombs testi. Bu üç testin negatifliği pratik olarak bruselloz teşhisini dışlar. Sonuçlarının yeterli bir şekilde değerlendirilmesi, kaliteli bir antijenin kullanılmasını gerektirir ve iyi bir şekilde standartlaştırılmıştır, çünkü aksi takdirde güvenilmez başlıkların ve tanısal karışıklıkların sık sık bir nedenidir. Klasik olarak, 1 / 80-1 / 160'lık bir başlık, düşündürücü ya da uyumlu bir klinik tabloya eşlik ederse, hastalığın göstergesi olan bir kesme noktası olarak kabul edilmiştir. Bununla birlikte, herhangi bir pozitif titre, anlamlı olmayan şekilde atılmadan önce, klinik veriler ışığında dikkatlice değerlendirilmelidir.
Rose Bengal testi, başlangıçta birkaç dakika içinde tanısal bir yaklaşıma izin vermek için bir tarama testi olarak kullanılan çok etkili bir hızlı aglütinasyon testidir. Ancak, birikmiş pratik deneyim, basit bir tarama testine karşılık gelenlerin ötesine geçen bir öneme sahiptir. Testin yapıldığı asit ortamı, antikorların bağlayıcı bileşeninin ekspresyonunu önemli ölçüde destekler. Anti-Brucella aglütleştirici antikorların tanımlanmasındaki duyarlılığı ve özgüllüğü çok yüksektir, bu nedenle sadece istisnai olarak enfeksiyonun akut fazında ve çok seyrek olarak hastalığın evrimleşen veya kronik fazlarında negatif olur.
IgG ve IgA tipi bağlanmayan antikorların tespiti için Coombs testinin yıllar boyunca klinik uygulamada son derece güvenilir olduğu gösterilmiştir ve 48 saat içinde çok faydalı tamamlayıcı bilgiler sağlar. Test yerine tüp yerine plakaya uygulanan Otero ve arkadaşları tarafından sunulan yöntemin modifikasyonu dikkat çekici bir şekilde basitleşmekte ve bruselloz hastalarına alışılmış şekilde kullanılmasını önermektedir. Vakaların büyük çoğunluğunda, elde edilen başlıklar aglütinasyona göre üstündür, hastalığın ilk evrelerinde bir ya da iki dilüsyon, ancak evrim süresi uzadıkça birkaç kez daha fazladır.
Son zamanlarda, Brucellacapt adı verilen yeni bir immünokaptür aglütinasyon testi, Brucella'ya karşı toplam antikorların tespiti için ülkemize dahil edilmiştir. Test, antihuman immünoglobülinler içeren bir dizi kuyucuğa sahip bir lamel kullanır. İspanyol yazarların yaptığı bazı çalışmalar, Coombs testine benzer bir özgüllük göstermiştir, ancak daha büyük bir hassasiyetle. Muhtemelen, testin hassasiyetinin ana nedenlerinden biri, gerçekleştirilmesinin, antikorların aglütinasyonunu büyük ölçüde destekleyen bir asit pH'sında gerçekleşmesidir. Res1 / 320 titreleri önemli kabul edilir. Bu sonuç,
Yaklaşık 15 yıldır, enzim immunoassay (ELISA) metodu, Brucella LPS'ye karşı spesifik bir immünoglobulinlerin belirlenmesi için, olağanüstü bir hassasiyet ve özgüllük sergilemek için kullanılmıştır. ELISA IgG, IgM ve IgA ile ilgili mevcut çalışmalar ve bunların klasik serolojik testlerle korelasyonu, hastalığın farklı evrelerinde spesifik immünoglobulinlerin evrimsel seyrini ve testlerin sonuçlarındaki farklı rollerini ayrıntılı olarak bilmemize olanak sağlamıştır. aglütinasyon ve Coombs. IgM antikorlarının belirlenmesi, özellikle evrimin ilk aylarında, seroaglutinasyon ile çok yüksek bir korelasyona sahiptir. Bunlardan önce, ELISA-IgM titrelerinde, hastanın klinik evriminden bağımsız olarak olağan bir azalma vardır. İmmünoglobülinler IgG ve IgA ayrıca bir bağlanma bileşenine sahiptir, ancak aglütinasyon testlerinde nispi rolleri hastalığın ilk aylarında IgM'den daha az önemlidir. Seroaglutinasyon ile korelasyonu zamanla belirgin şekilde artar ve ilk üç aydan sonra çok belirgindir; Aglütinasyon testlerinde bu immünoglobulinlerin rolü, evrim süresi göz önüne alındığında daha da önemlidir. IgG ve IgA, Coombs testi ile tespit edilen bağlayıcı olmayan antikorlar olarak çok kayda değer bir bileşene sahiptir. Böylece, IgA ELISA testi ve özellikle ELISA IgG tayini, Coombs testi ile yüksek bir korelasyon göstermektedir. ELISA yöntemleriyle sağlanan ayrıntılı ve güvenilir bilgiler, büyük teknik zorluklar olmadan ve kabul edilebilir bir maliyet olmadan büyük ölçekte tanıtılma olasılığı ile birlikte, IgM-ELISA'nın aglütinasyon testinin ve IgG ELISA'nın yerini alacağını düşünmemize neden oldu . brusellozun normal teşhisinde Coombs testine. Bununla birlikte, bu yıllarda, bu testin yaygın ve alışılmış şekilde kullanılması, ticari sistemlerde yeterli standardizasyon eksikliği ile karşılaştı. Aslında, bu yöntemi kullanan laboratuvarlar genellikle yorumlanması zor kafa karıştırıcı sonuçlar verir. Bu nedenle, genelleştirilmiş kullanımı, köklü bir standardizasyon oluşmadığı sürece tavsiye edilmez
Seroaglütinasyon testinde antikorların IgM veya IgG tipinde olup olmadıklarını ayırt etmek ve böylece hastalığın evrimi hakkında bir bilgiye sahip olmak, seroaglütinasyon testi, numunenin daha sonra 2-merkaptoetanol ile işlemden geçirilmesinden sonra klasik olarak kullanılmıştır. (2ME) veya sadece IgG antikorlarını tespit eden ditrioteitol (DTT), çünkü IgM sınıfı olanlar inaktive edilir. Bu test tarafından sağlanan bilgiler yararlıdır, ancak ELISA yöntemiyle elde edilenden çok daha az doğrudur, çünkü IgM'ye ek olarak IgA'yı da inaktive edebileceği gösterilmiştir. Son zamanlarda, anti-insan IgM monoklonal antikorları ile emprenye edilmiş bir nitroselüloz şeridi vasıtasıyla IgM'yi tanımlayan yağ çubuğu testi çok basit ve hızlı bir kolorimetrik test tasarlandı.
Hastalığın nüksetmesi olan hastalarda, IgG ve IgA'da, ancak IgM'de immünoglobulinlerin evrimsel seyrinde yeni bir artış, ELISA yöntemi ile çok iyi nesnelleştirilmiştir. Klasik testler arasında, bu sıra Coombs testi ile aglütinasyon testinden çok daha iyi tespit edilir. Son zamanlarda sağlanan veriler, başlıkları daha belirgin varyasyonlara sahip gibi görünen Brucellacapt'in, brusellozun nüksetmesiyle ilgili bu salınımları daha iyi tespit edebileceğini gösteriyor gibi görünüyor .. Serolojinin
, hastalığın kronik evrimi ile ilgili yorumu çözülmemiş bir sorundur. Amerikalı yazarların, 2ME ile yapılan aglütinasyon testinin, kronikliğin evriminin iyi bir göstergesi olduğu varsayımı, daha önce yorumlanan veriler ışığında, şu anda desteklenmemektedir. Bu anlamda, hastalığın başlangıcında çok yüksek titrelerden başlayan hastalarda ve tatmin edici bir evrim izlemiş olsalar bile enfeksiyonun odaklandığı kişilerde serolojik kalıcılığın daha sık olduğu dikkate alınmalıdır. Pratik açıdan bakıldığında, herhangi bir serolojik başlık, eğer varsa, önceki başlıklarla karşılaştırılmalıdır; IgG veya IgA antikorlarında bir artış veya bu titrelerin uyumlu bir klinik durumu olan hastalarda kalıcılığı, enfeksiyonun aktivitesini önermelidir. Bu anlamda, iki serolojik unvanın birbiriyle karşılaştırılmasının bir çiftlikte gerçekleşmelerini gerektirdiğini ve bir varyasyonun sadece bir dilüsyondan daha büyükse, değerli olduğu kabul edildiğini hatırlamakta fayda vardır.
Brucella'nın sitoplazmik proteinlerine (karşı-immünoelektroforez ve daha yakın zamanda ELISA yöntemi) karşı antikorları belirleyen testlerin, kullanımının çok daha az yaygın olmasına rağmen, bruselloz teşhisinde çok hassas ve spesifik olduğu gösterilmiştir. Bu antikorlar, anti-LPS'den daha sonra ortaya çıkar ve bunların gelişimi antibiyotik tedavisi sırasında daha da engellenir. Bu nedenle, bu antikorların anti-LPS'den daha duyarlı bir aktivite markörü olabileceği bildirilmiştir.
Görüşümüze göre, düşük düzeyde serolojik tepkiye sahip olan ve özellikle IgG ve IgA tipi ise, IgM bulunmayan bruselloz, daha önceki bir asemptomatik veya farkedilmemiş enfeksiyondan sonra, yeniden etkinleştirme formlarına veya yakın zamandaki kazanımlara karşılık gelebilir; Bu bakımdan, bazı hastalarda hastalığın kuluçka süresinin birkaç ay olabileceği unutulmamalıdır.
TEDAVİ
Bruselloz tedavisi son yıllarda önemli değişiklikler geçirmedi. Hücre içi konumunda mikroorganizma, antimikrobiyal etkiden kaçınmanın bir yolunu bulur, böylece on yıllarca hastalığı tedavi etmek için kullanılan antibiyotiklere karşı direnç mekanizmaları geliştirmek zorunda kalmaz. Sorun, mikroorganizmanın hücre içi yok edilmesini sağlama zorluğundan kaynaklanmaktadır, böylece tek bir antibiyotik bunu gerçekleştiremez ve bu, birkaç hafta boyunca uygulanan, sinerjik veya katkı maddesi etkisine sahip çeşitli kombinasyonların gerekli kullanımının azaltılmasını sağlamıştır. Relaps görünümünü mümkün. Bunlar meydana geldiğinde, bakteri, başlangıç bölümününkiyle aynı antibiyotik hassasiyetini korur, bu nedenle benzer bir antibiyotik rejimi tedavisi için kullanılabilir.
Tetrasiklinler, bruselloz tedavisinde en etkili antibiyotiktir ve herhangi bir terapötik kombinasyonun temeli olmalıdır. Aminoglikozitler, zayıf hücre içi penetrasyonlarına rağmen, tetrasiklinlerle sinerjistik bir etki gösterir. Doksisiklin, 6 hafta boyunca oral yoldan 100 mg / 12 saatlik bir dozda ve intramüsküler yolla 2 hafta boyunca bir aminoglikozid kombinasyonu en aktif olanıdır, hastalığın klasik tedavisi ve tercihi olarak kabul edilir. yaklaşık% 5 Klasik olarak kullanılan aminoglikositin streptomisin (50 yaşın üzerindeki hastalarda 1 g / gün, 750 mg / gün) olmasına rağmen, in vitro olarak daha fazla aktiviteye sahip olduğu ve daha az toksisiteye sahip olduğu için, monodoz 4 mg / kg'da gentamisin kullanılması önerilmektedir. , ancak 2 hafta süre korunmalıdır. Her ikisi de 45 gün boyunca, doksisiklin (100 mg / 12 saat) ve rifampisin (15 mg / kg / gün, genellikle 900 mg / gün, sabah açlık dozunda günde) oral kombinasyonu, klasik tedaviye en iyi alternatiftir. Toleransı ve rahatlığı nedeniyle daha fazla kabul görmesine rağmen, hastalığın karmaşık formlarında özel öneme sahip olan% 15 civarında, daha yüksek oranda relaps yüzdesi eşlik eder
. Florokinolonlar, cotrimoxazole ve azithromisin, deneysel çalışmalarda ve insan hastalıklarının tedavisinde kötü sonuçlar vermiştir.
Doksisiklin veya rifampinin kinolonlar veya cotrimoxazole ile kombinasyonları bazı yazarlar tarafından kullanılmış, ancak sonuçları yeterince kontrast oluşturmamış ve bu kılavuzlar ikincil alternatifler olarak değerlendirilmelidir. Gebe kadının brusellozu için 8 hafta boyunca rifampin monoterapi rejimi makul bir seçenek olabilir. 7 yaşın üzerindeki çocuklarda infantil bruselloz, yetişkin bruselloz gibi yönetilmelidir. Küçük çocuklar için rifampin veya cotrimoxazole 4-6 hafta, gentamisin 7-10 gün arası önerilir; Bu rejime en iyi alternatif, 6 hafta boyunca rifampin ve cotrimoxazol'ün oral kombinasyonudur.
Delinmelerden meydana gelen laboratuar kazalarının çoğunluğu, antibiyotiklerin önleyici olarak uygulanmasını gerektirmez. Bununla birlikte, kaza konjonktival rotayı içeriyorsa, doksisiklin kullanılması önerilir; Önerilen süre bir tartışma konusu olmasına rağmen, 7-10 günlük bir rehber muhtemelen yeterlidir.
Birçok lokalize bruselloz formunun tedavisi, belirtilen genel tavsiyelere göre değişiklik gerektirmez. Bununla birlikte, spondilit, bazı osteoartrit veya orchiepidimit ve hastalığın süpüratif formlarında, daha yüksek bir terapötik başarısızlık oranı eşliğinde, doksisiklin ile tedavinin en az 8 hafta uzatılması önerilmektedir; Cerrahi drenaj bu hastaların çoğunda genellikle gerekli değildir. Endokardit vakaları için, bakteri öldürücü etkinliği optimize etmek için üçlü doksisiklin, rifampin ve aminoglikozit kombinasyonu önerilmektedir; Gentamisin 3 hafta, doksisiklin ve rifampisin en az 8 hafta uzatılmalıdır. Valf replasmanı için kullanılan kriterler diğer enfektif endokarditlerle aynıdır, ancak bu bruselloz durumunda da gereklidir. Nörobruselloz tedavisi BOS'da yüksek düzeyde antibiyotik elde etmekte zorlanır; Klasik tedaviye rifampisin eklenmesi ve klinik cevaba göre antibiyotik tedavisinin uzatılması önerilmektedir.
KAYNAKÇA
ARIZA J, PELICER T, PALLARLAR R, FOZ A, GUDIOL F. İnsan brusellozunda spesifik antikor profili. Clin Infect Dis 1992; 14: 131-140.
ARIZA J, GUDIOL F, PALLARÉS R, vd. İnsan brusellozunun doksisiklin artı rifampin veya doksisiklin artı streptomisin (randomize, çift kör bir çalışma) ile tedavisi. Ann Intern Med 1992; 117: 25-30.
ARIZA J. Brucelloz: Bir güncelleme. Akdeniz havzasından bakış açısı. Rev Med Microbiol 1999; 10: 125-135.
COLMENERO JD, REGUERA JM, MARTOS F, et al. Medicine 1996; 75: 195-211.
DIAZ R, MORIYÓN I. İnsan brusellozu teşhisinde laboratuar teknikleri. En: Genç EJ, Corbel MJ (eds). Bruselloz: Klinik ve laboratuvar özellikleri. Boca Ratón: CRS Press, 1992. MORATA P, QUEIPO-ORTUÑO MI, REGUERA JM, GARCÍA-ORDOĞE MA, PICHARDO C, COLMENERO Tedavi sonrası brusellozun PCR testi ile takibi. J Clin Microbiol
1999; 37: 4163-4166.
ORDUÑA A, ALMARAZ A, PRADO A, vd. İnsan brusellozu serodiagnozunda immunokapture aglütinasyon testinin (Brucellacapt) değerlendirilmesi J Clin Microbiol 2000;
38: 4000-4005.
SOLERA J, LOZANO E, MARTÍNEZ-ALFARO E, ESPINOSA A, CASTILLEJOS ML, ABAD L. Clin Infect Dis 1999; 29: 1440-1449
.
YAGUPSKY P. Kan kültürlerinde Brucella saptanması. J Clin Microbiol 1999; 37: 3437-3442.
GENÇ EJ. İnsan brusellozuna genel bakış. Clin Infect Dis 1995; 21: 283-290.
Yorumlar
Yorum Gönder